La D.O. se extiende por el sudeste de la provincia de Zamora, a ambos márgenes del río Duero, que atraviesa la comarca. Está integrada por 46 municipios de Zamora y 10 de Salamanca.
Clima
Clima continental extremo, muy seco, con veranos muy calurosos e inviernos muy fríos. Precipitaciones escasas, con una media anual en torno a los 400 mm. La altitud media es de 750 m sobre el nivel del mar.
Suelo
Tierra del Vino de Zamora está cruzada por numerosos cauces fluviales, por lo que los suelos de la región son predominantemente aluviales, pobres en materia orgánica, permeables y con capacidad de retención hídrica variable según la altitud. En las llanuras es frecuente encontrar suelos arenosos, en las laderas aparece grava, y en las partes altas se encuentran cubiertos de guijarros.